Po předchozí zkušenosti s žádostí o informace podle zákona 106/1999 Sb., kdy nás Ministerstvo zdravotnictví místo konkrétních odpovědí na některé otázky odkazovalo na webové stránky WHO, ECDC a CDC, jsme se rozhodli k novým otázkám ohledně antigenních testů přidat i poněkud delší úvod s informacemi, ze kterých vycházíme. Vstupujeme tímto do hypotetické verze, ve které jsou testy kalibrované na virus, přestože víme, že tomu tak není, jelikož izolovaný virus nemá žádná laboratoř k dispozici. Pro doložení nespolehlivosti testů jako diagnostického nástroje tento manévr však nyní udělejme.
Web ECDC, 19.11.2020: Options for the use of rapid antigen tests for COVID-19 in the EU/EEA and the UK (Možnosti použití antigenních rychlotestů na COVID-19 v EU/EHP a Velké Británii):
„WHO doporučuje antigenní rychlotesty, které splňují minimální výkonnostní požadavky ≥ 80% citlivosti a ≥ 97% specificity, zatímco ECDC navrhuje zaměřit se na použití testů s výkonností blíže RT-PCR, tj. ≥ 90% citlivost a ≥ 97% specificity.“
„Aby mohlo být zařízení uvedeno na trh EU, musí výrobce prokázat dodržování příslušných právních požadavků směrnice. To zahrnuje provedení vyhodnocení výkonnosti zařízení. U všech zařízení, určených pro laické uživatele, se výrobce musí rovněž obrátit na orgán třetí strany (nazývaný oznámený subjekt), který přezkoumá konstrukční hlediska zařízení a vydá odpovídající certifikát. U zařízení pro COVID-19, určených výrobcem pro profesionální použití, požadavek obrátit se na oznámený subjekt není. Jakmile výrobce deklaruje shodu zařízení s právními požadavky, může na zařízení umístit označení CE a uvést jej na trh.
Certifikace testů je založena převážně na sebehodnocení a prohlášení výrobce, nikoliv na nezávislé kontrole klinické výkonnosti testů.
Označení CE je tedy založeno převážně na sebehodnocení (self-assessment) a vlastním prohlášení (self-declaration) výrobce testu, včetně tvrzení o výkonnosti testu, k nimž musí mít výrobce příslušnou technickou dokumentaci a studie podporující tato tvrzení. Nezávislé informace o klinické výkonnosti těchto testů, pokud jde o citlivost a specificitu, jsou často omezené, a přesto jsou pro správnou interpretaci výsledků zásadní. To je problémem zvláště v souvislosti s rozvíjející se pandemií. Ve svém sdělení ze dne 15. dubna a také v nejnovějším doporučení ze dne 18. listopadu [16] Komise doporučila, aby členské státy před zavedením zařízení do klinické praxe provedly validační studie.
Výběr testů, které mají být v národních systémech zdravotní péče použity, je na jednotlivých členských státech, jako součást jejich národních pravomocí v oblasti organizace a poskytování zdravotních služeb a lékařské péče.
Od 26. května 2022 bude směrnice nahrazena nařízením (EU) 2017/7465. Nařízení zpřísní požadavky na prokazování výkonnosti zařízení a zavede důkladné posouzení testů na COVID-19, včetně antigenních rychlotestů, oznámenými subjekty.“
„Aktuální údaje o výkonnosti a použití antigenních rychlotestů
Iniciativa Světové zdravotnické organizace FIND (Foundation for Innovative New Diagnostics) poskytuje přehled testů na SARS-CoV-2, které jsou komerčně dostupné nebo jsou vyvíjeny pro diagnostiku COVID-19, včetně údaje, zda mají označení CE [17]. Ke dni 11. listopadu 2020 je v databázi FIND uvedeno 56 antigenních testů s označením CE.
Jak WHO, tak americký Úřad pro kontrolu potravin a léků (FDA) poskytly seznamy nebo povolení pro nouzové použití pro antigenní rychlotesty. WHO uvedla dva antigenní rychlotesty [18] a FDA sedm antigenních rychlotestů [12, 19].
ECDC provedlo metaanalýzu klinické výkonnosti komerčních testů na SARS-CoV-2, včetně čtyř antigenních rychlotestů, v období do 22. srpna 2020 [14]. Prohledáním literatury (předtisků a recenzovaných článků, včetně soukromých údajů od partnerů evropské sítě laboratoří pro COVID-19) o antigenních rychlotestech s označením CE jsme mohli získat další výsledky studií klinického hodnocení, a to devíti antigenních rychlotestů osmi společností, do 23. října 2020. V několika zemích byla, převážně u symptomatických populací, provedena nezávislá hodnocení. Hodnoty citlivosti a specificity byly vypočteny porovnáním s testy RT-PCR a pohybovaly se mezi 29% (95% CI 15,7-42,3) a 93,9% (95% CI 86,5-97,4) pro citlivost testu a mezi 80,2% (95% CI 71,1-86,7) a 100% (95% CI 98,8-100) pro specificitu testu.“
„Výsledkem je, že většina antigenních rychlotestů, dostupných na trhu, je vyvinuta pro testování u symptomatických osob a jejich použití u asymptomatických osob se v současnosti nedoporučuje.“
Web Evropské komise, 18.11.2020: COMMISSION RECOMMENDATION of 18.11.2020 on the use of rapid antigen tests for the diagnosis of SARS-CoV-2 infection (Doporučení Komise ze dne 18.11.2020 k použití antigenních rychlotestů pro diagnostiku infekce SARS-CoV-2):
„Pokud jde o možnost použití antigenních testů u asymptomatických osob, je třeba poznamenat, že v této souvislosti jsou dosud k dispozici velmi omezené údaje, týkající se výkonnosti antigenních rychlotestů. U aktuálně dostupných antigenních rychlotestů navíc pokyny výrobců nezmiňují asymptomatické osoby jako cílovou populaci.“
Web WHO, 11.9.2020, Antigen-detection in the diagnosis of SARS-CoV-2 infection using rapid immunoassays(Detekce antigenu v diagnostice infekce SARS-CoV-2 pomocí rychlých imunotestů):
„Prostředí vývoje diagnostických prostředků je dynamické a téměř stovka společností vyvíjí nebo vyrábí rychlé testy pro detekci antigenu SARS-CoV-2 (1).“
„Kompromisem za jednoduchost postupů rychlých antigenních diagnostických testů (Ag-RDTs) je pokles citlivosti ve srovnání s testy amplifikace nukleových kyselin (NAAT). Velmi málo antigenních rychlotestů na SARS-CoV-2 prošlo přísnou regulační kontrolou. Pouze čtyři testy obdržely povolení k nouzovému použití (EUA) od amerického Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) a další dva testy byly schváleny Japonskou agenturou pro farmaceutické a lékařské přístroje. Pouze tři společnosti předložily dokumenty za účelem zařazení na Emergency Use Listing (EUL) WHO (2, 3). Údaje o citlivosti a specificitě aktuálně dostupných antigenních rychlotestů pro SARS-CoV-2 byly odvozeny ze studií, které se liší designem a hodnocenými značkami testů. Ukázaly, že se senzitivita ve srovnání s testy NAAT ve vzorcích z horních cest dýchacích (výtěry z nosu nebo nosohltanu) jeví jako velmi variabilní, pohybující se v rozmezí 0-94% (4-13), ale specificita je konzistentně uváděna jako vysoká (> 97%).“
„Minimálně by antigenní rychlotesty musely správně identifikovat významně více případů, než kolik by jich nezachytily (citlivost ≥ 80%) a mít velmi vysokou specificitu (≥ 97–100%).“
Web Ministerstva zdravotnictví ČR, 23.9.2020, Přímá detekce SARS-CoV-2: detekce antigenu (odborné stanovisko Společnosti pro lékařskou mikrobiologii a Laboratorní skupiny COVID MZ, ve spolupráci s Národní referenční laboratoří SZÚ pro chřipku a nechřipková respirační virová onemocnění:
„Nevýhodou bývá nižší citlivost testu. V souvislosti s diagnostikou COVID-19 jsou zkušenosti s antigenními testy v ČR zatím omezené, ale z mezinárodní odborné literatury vyplývá, že i v tomto případě platí, že antigenní test má nižší senzitivitu (uváděnou většinou v rozmezí 85 až 95 %) v porovnání s metodou PCR, která je považována za zlatý standard diagnostiky COVID-19.
Antigenní test nelze chápat jako rovnocenný ekvivalent PCR diagnostiky. Vůbec by neměl být používán jako skríninkový k vyšetřování jedinců s nízkou pravděpodobností infekce (tj. například u asymptomatického jedince bez kontaktu s onemocněním či pro skrínink na letištích či hraničních vstupech). Výsledky je nutné interpretovat obezřetně a v kontextu epidemiologické situace, zvláště pak pamatovat na riziko falešné negativity v oblastech s vyšší prevalencí onemocnění a na riziko falešné pozitivity v oblastech s nižší prevalencí onemocnění.“
„Soupravy pro detekci antigenu SARS-CoV-2 musí mít CE IVD certifikaci a současně deklarovanou citlivost nejméně 90 % a specificitu nejméně 97 %.“
„Jeho využití lze tak definovat pro následující situace:
- 1/ diagnostika COVID-19 u jedince se závažnými příznaky respiračního onemocnění, které trvají kratší dobu než 3 dny, není-li k dispozici možnost provedení PCR ve statimovém režimu. Negativní výsledek nevylučuje onemocnění COVID-19, a je tak nutné provést PCR při přetrvávajícím podezření na COVID- 19.
- 2/ diagnostika COVID-19 u jedince s příznaky respiračního onemocnění, které trvají kratší dobu než 3 dny, není-li k dispozici možnost provedení PCR v běžném režimu (s výsledkem do 48 hodin). Negativní výsledek nevylučuje onemocnění COVID-19.
- 3/ diagnostické a epidemiologické testování při lokálním vzplanutí epidemie, není-li k dispozici možnost provedení PCR v běžném režimu.“
Web SZÚ, verze platná od 2.11.2020: Algoritmus použití a interpretace antigenního testu v detekci nemoci COVID-19 pro zařízení dlouhodobé lůžkové péče, poskytovatele sociálních služeb v zařízeních domovů pro osoby se zdravotním postižením, domovů pro seniory a domovů se zvláštním režimem a poskytovatele sociálních služeb poskytujícím odlehčovací služby v pobytové formě:
„Používejte antigenní testy (POC Ag) s certifikací CE IVD a s citlivostí > 90% a specificitou > 97%.“
Ve dnech 21. – 24.10.2020 provedli pracovníci Ústavu lékařské mikrobiologie 2. LF UK a FN Motol, ve spolupráci s odběrovým místem FN Motol, studii srovnávající dva typy antigenních testů s metodou PCR, s tímto závěrem:
„Výsledky studie jsou opravdu daleko za očekáváním. Celková senzitivita antigenních testů se podle našeho zjištění pohybuje pod hranicí 70 %. Náš odhad byl přitom zhruba 85 %,“ říká prof. MUDr. Pavel Dřevínek, Ph.D., přednosta Ústavu lékařské mikrobiologie 2. LF UK a FN Motol, a dodává: „Dá se říct, že 3 z 10 Covid+ pacientů, a to dokonce i pokud mají příznaky, antigenní testy vůbec nerozpoznají!“
Web Společnosti Podané ruce, 18.11.2020, Studie Společnosti Podané ruce ukazuje, že antigenní testy jsou vysoce spolehlivé
„Brno, 16. 11. 2020 – Společnost Podané ruce ve dnech 5. a 6. listopadu realizovala ve svém prvním českém veřejném COVID test pointu na brněnském Výstavišti odbornou studii, která měla porovnávat PCR testy a antigenní testy při souběžném testování na protilátky a strukturovaném dotazníku na anamnézu. Cílem bylo zjistit spolehlivost antigenních testů a navrhnout testovací metodu, která může být následně uplatněna po celé republice. Výsledky studie prokázaly, že antigenní testy jsou vysoce spolehlivou metodou na úrovni PCR. Velmi přesně dokáží odhalit infekčního jedince, což je hlavním smyslem testování.“
„Studie byla realizována na vzorku 96 lidí. V 92 případech nastala úplná shoda. Údaje o pozitivitě se rozcházely ve dvou případech, kdy vyšel jako pozitivní jen PCR test, a ve dvou případech, kdy vyšel jako pozitivní antigenní, ale PCR negativní.“
Dva případy, kdy vyšel antigenní test pozitivně, zatímco PCR test negativně, autoři vyhodnotili takto: „Jde pravděpodobně o správný pozitivní výsledek Ag testu a falešně negativní výsledek PCR.“
To by znamenalo, že ve dvou případech byl antigenní test citlivější než metoda PCR, což je velmi zvláštní tvrzení, protože metoda PCR bývá kritizována právě pro svoji nadměrnou citlivost, zatímco antigenní testy pro svoji nízkou citlivost.
„Celkem 46 osob (47,9 %) uvedlo alespoň jeden příznak onemocnění COVID-19, nejčastěji u 27 osob 28,1 %) šlo o kašel. Celkem 40 osob (41,7 %) uvedlo, že bylo v posledních 7 dnech v úzkém kontaktu (tj. na vzdálenost 1,5 metru nebo méně po dobu alespoň 15 minut) s osobou prokazatelně infikovanou COVID-19. Celkem 68 osob (70,8 %) uvedlo klinické příznaky COVID-19 a/nebo kontakt s infikovanou osobou.“
„Při prostém srovnání s PCR testem dosahují vlastnosti Ag testu iChroma II následujících hodnot: Senzitivita 77,78 %, specificita 97,70 %, pozitivní prediktivní hodnota 77,78 %, negativní prediktivní hodnota 97,70 %, správnost testu 95,83 %“
„Po zohlednění klinických a anamnestických údajů u případů s diskordantními výsledky (viz výše) a zohlednění pravděpodobné falešné negativity PCR testu vychází vyhodnocení validity Ag testu iChroma II, jak ukazuje následující tabulka:
Senzitivita 81,82 %, specificita 100,00 %, pozitivní prediktivní hodnota 100,00 %, negativní prediktivní hodnota 97,70 %, správnost testu 97,92 %“
Pozn.: Studie byla provedena na analyzátoru iChroma II, který společnost podle svých slov používá a distribuuje, proto je zde možnost, že hodnocení studie nebylo zcela objektivní:
„Společnost Podané ruce již od začátku září 2020 používá a distribuuje do dalších sociálních služeb a do firemního sektoru analyzátory iChroma II (https://www.crp-ichroma.cz/), které vyrábí jihokorejská společnost BODITECH Med….“
Výše uvedená studie tedy byla provedena na vzorku 96 lidí, z nichž 7 lidí mělo pozitivní antigenní i PCR test, 2 lidé měli Ag+ a PCR- a 2 lidé měli Ag- a PCR+. Při prostém srovnání antigenního testu s testem PCR byla hodnota senzitivity 77,78 % a specificity 97,70 %.Po zohlednění klinických a anamnestických údajů u případů s diskordantními výsledky a zohlednění pravděpodobné falešné negativity PCR testu autoři uvádí hodnotu senzitivity 81,82 % a specificity 100,00 %. Sledovanými příznaky COVID-19 byly nespecifické příznaky, jako kašel (28,1%), zažívací obtíže (12,5%), tělesná teplota 37,5 st. C a více (11,5%), ztráta čichu (11,5%), dušnost (9,4%) a ztráta chuti (6,3%) a jiné příznaky (13,5%) (seřazeno sestupně podle frekvence výskytu příznaků), které zdaleka nemusí způsobovat jen domnělý COVID-19.
Přestože byly vyšetřeny vzorky jen od 96 lidí, z nichž pozitivní výsledky byly zjištěny jen u 11 lidí, tak Společnost Podané ruce, na základě této studie, navrhuje provést tato celostátní opatření:
„Na základě provedené studie doporučuje Společnost Podané ruce vládě, aby byla po vzoru Rakouska vytvořena celostátní testovací strategie. Současně také doporučují ministrovi zahraničí, Tomáši Petříčkovi, aby byla metoda antigenního testování zavedena vedle PCR pro přechody hranic a navrhují, aby Česko v této věci iniciovalo debatu v rámci Evropské unie. Studie bude v následujících dnech pokračovat ve spolupráci s Nemocnicí Milosrdných bratří.“
Jindřich Vobořil, ředitel Společnosti Podané ruce:„Naše hlavní poselství a žádost je, aby stát přistoupil neprodleně k masivnímu PREVENTIVNÍMU testování na antigeny a protilátky, protože bez testování co možná nejširší části populace se během Vánoc, kdy se sjedou rodiny z celé republiky, virus opět rozšíří a v kombinaci s postupným rozvolňováním tu máme v průběhu ledna třetí vlnu. Pouze důsledné testování dokáže udržet situaci pod kontrolou.“
26.11.2020 byly na tiskové konferenci představeny výsledky studie, srovnávající 5 různých antigenních testů s metodou PCR a metodou viability viru. Studii provedly Nemocnice s poliklinikou Karviná-Ráj společně se Zdravotním ústavem v Ostravě na zadání Ministerstva zdravotnictví. Celkem bylo vyšetřeno 1317 vzorků.
- Zjištěné hodnoty senzitivity v 1. fázi testu (srovnání metody PCR a antigenních testů):
- test 1: 61,9%, test 2: 76,2%, test 3: 58,4%, test 4: 41,1%, test 5: 70,1%
- U 201 (15,3%) vzorků, kdy byl výsledek antigenního testu rozdílný od výsledku testu PCR, byl proveden test viability. Výsledné hodnoty senzitivity, po zahrnutí výsledků testu viability, byly:
- test 1: 86,7%, test 2: 97,7%, test 3: 92,9%, test 4: 80,9%, test 5: 87,9%
- Výsledky specificity v 1. fázi testu, po srovnání s metodou PCR byly:
- test 1: 99,0%, test 2: 97,3%, test 3: 98,5%, test 4: 95,5%, test 5: 56,1%
- Po doplnění výsledků testu viability byly hodnoty specificity testů následující:
- test 1: 99,1%, test 2: 97,5%, test 3: 98,8%, test 4: 96,8%, test 5: 61,2%
Bližší informace k tomu, jakým způsobem byly výsledky testu viability (který byl proveden u 15,3% vzorků) započítány do výsledků, zjištěných v 1. fázi testu, bohužel nebyly uvedeny.
V prezentaci bohužel nebyly zmíněny ani údaje, jako podíl jedinců s příznaky, zjištěné hodnoty Ct u metody PCR, výsledky testu viability a jejich porovnání s hodnotami Ct atd. Nebyl zmíněn ani vliv zjištěných hodnot specificity testů, tedy jaké budou, při dané prevalenci onemocnění, hodnoty pozitivní prediktivní hodnoty (PPV), z čehož lze odvodit, kolik procent výsledků bude falešně pozitivních.
ScienceMag, 22.5.2020,Coronavirus antigen tests: quick and cheap, but too often wrong?(Antigenní testy na koronavirus: rychlé a levné, ale příliš často chybné?):
„Výsledkem je, že většina antigenních testů má citlivost kdekoli mezi 50% a 90% – jinými slovy, jednomu ze dvou infikovaných lidí může být nesprávně řečeno, že virus nemá. Španělský deník El Pais informoval, že minulý měsíc španělské zdravotnické úřady vrátily tisíce antigenních testů na SARS-CoV-2 čínské firmě Shengzhen Bioeasy Biotechnology poté, co zjistily, že testy správně identifikovaly infikované lidi pouze ve 30% případů.“
Web American Society for Microbiology, 18.11.2020, SARS-CoV-2 Testing: Sensitivity Is Not the Whole Story (Testování na SARS-CoV-2: Nejde zde jen o citlivost):
„Rychlé point-of-care antigenní testy na respirační viry mají historicky specificitu 98–99%, lze tedy očekávat míru falešné pozitivity 1–2%. Při použití testů ve velkém měřítku povedou i malé nedokonalosti ve specificitě testů k velkému počtu falešně pozitivních výsledků. Pokud je prevalence infekce nízká, bude velká část pozitivních výsledků falešně pozitivní. Jak se nedávno ukázalo v kvalifikovaných ošetřovatelských zařízeních v Nevadě, mohou takové aplikace přinést výsledky testů, které budou mít za následek více problémů než užitku. Pomocí výkonnostních charakteristik výrobce pro test Abbott BinaxNOW COVID-19 jsme modelovali procento testů, které budou pozitivní, a výskyt falešně pozitivních výsledků při různé míře prevalence COVID-19.“
Pro výpočet byla použita hodnota specificity 98,5%:
„Při celostátní prevalenci 0,2% (na základě asymptomatických screeningových údajů z nemocnic a univerzit) bude každý 59. test pozitivní a 89% těchto výsledků bude falešně pozitivních. Pokud by byl tento test použit pro všechny obyvatele USA v jeden den, bylo by přibližně 5,5 milionů pozitivních výsledků, z nichž 4,9 milionů by bylo falešně pozitivních. Tyto falešně pozitivní výsledky lze potvrdit pomocí druhého rychlotestu, ale údaje o tomto postupu chybí. Alternativně lze potvrzovací testování provést v laboratoři s certifikací CLIA pomocí vysoce přesného molekulárního testu EUA, což by však mohlo způsobit nepříjemnosti, zmatek a prodlevy při čekání na výsledky.“
„Údaje o výkonnostních charakteristikách antigenních testů u asymptomatických jedinců jsou omezené. I když mnoho skupin hodnotí antigenní testy v různých podmínkách, dosud nejsou k dispozici úplná data, která by mohla poskytnout informace o tomto testovacím postupu k častému použití u asymptomatických populací. Dokud takové údaje nebudou k dispozici, není možné vědět, zda je časté používání těchto testů u asymptomatických osob vhodné.“
New York Times, 8.10.2020: Nevada halts use of rapid coronavirus tests in nursing homes, citing inaccuracies(Nevada zastavuje používání rychlotestů na koronavirus v pečovatelských domech z důvodu nepřesností):
„Společnosti BD (Becton Dickinson) i Quidel při podávání žádosti FDA (Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv) o nouzové povolení deklarovaly, že jejich testy nevykazují žádné falešně pozitivní výsledky.
Ale krátce poté, co byly testy letos v létě po celém státě zavedeny, začaly pečovatelské domy hlásit, že lidé, kteří byli hodnoceni jak rychlými testy, tak i pomalejším, ale vysoce spolehlivým laboratorním testem zvaným P.C.R., dostávali protichůdné výsledky. Z 39 pozitivních výsledků antigenního testu jak od BD, tak od Quidel, bylo 23 z nich testem P.C.R. vyhodnoceno jako negativní – chybovost téměř 60 procent.“
The Guardian, 13.11.2020,Covid test for mass UK screening could miss up to half of cases, say scientists (Vědci tvrdí, že test pro hromadný screening Covid ve Velké Británii by nemusel zachytit až polovinu případů):
„Test s laterálním tokem, zakoupený britskou vládou pro plošné testování v Liverpoolu a potenciálně v celé zemi, by podle expertů nemusel zachytit až polovinu z těch, kteří mají Covid-19.
Vláda má od testu Innova velká očekávání, s kalifornskou společností, která za testem stojí, již podepsala dvě smlouvy. Innova pro Guardian uvedla, že nyní do Velké Británie denně odesílá více než milion testů.“
„[Ministerstvo zdravotnictví a sociální péče ve svém prohlášení] uvedlo, že testy, které jsou nyní používány v Liverpoolu, mají přesnost 99,6%. Zjištění z Public Health England Porton Down a Oxford University ukazují, že nově nasazené testy s laterálním tokem jsou vysoce spolehlivé, citlivé a přesné v různých nastaveních. U všech jedinců pozitivních na PCR měly celkovou citlivost 76,8%, ale detekovaly více než 95% jedinců s vysokou virovou náloží.“
Profesor Jon Deeks, odborník na hodnocení testů Covid-19, však s jejich hodnocením přesnosti nesouhlasil a prohlásil, že by bylo nebezpečné používat testy k vyloučení nemoci.
Jedna zkouška testů byla provedena v komunitním testovacím centru, kde bylo detekováno 58% případů Covid-19. Další zahrnovala zkušené zdravotní sestry testující lidi v nemocnici, kdy testy zachytily 73% případů Covid-19. Někteří byli posláni do Porton Down, kde testováním zachytili 79%.
„Poprvé nám bylo umožněno vidět údaje o výkonnosti testu, který vláda zakoupila pro svůj plošný screeningový program Moonshot. Data DHSC ukazují, že až polovina případů Covid nemusí být testem zachycena a při použití při plošném screeningu mohou vykazovat více falešně pozitivních výsledků než výsledků skutečně pozitivních“, uvedl.
Profesor Sebastian Johnston z Imperial College London uvedl, že vládní oznámení „budí dojem, že všechny antigenní testy s laterálním tokem mají, po rozsáhlých klinických testech provedených PHE/Oxford, vysokou citlivost. To však má k pravdě velmi daleko.“
British Medical Journal, 16.11.2020, Mass testing for covid-19 in the UK (Plošné testování covid-19 ve Velké Británii):
„Navzdory tvrzením městské rady, že test Innova je „velmi přesný s vysokou citlivostí a specificitou“, nebyl test za těchto podmínek hodnocen. Pokyny k použití testu uvádějí, že by neměl být používán u asymptomatických osob. Předběžné hodnocení z Porton Down a Oxfordské univerzity vrhá trochu světla na jeho výkonnost u asymptomatických lidí nebo v terénu. Ukazuje, že test nezachytí jeden ze dvou až jeden ze čtyř případů. Míra falešně pozitivních výsledků 0,6% znamená, že při současné prevalenci v Liverpoolu na každého člověka, který bude shledán skutečně pozitivním, může být po alespoň jednom dalším člověku chybně vyžadována izolace. S poklesem prevalence to bude ještě mnohem horší.“
Problém s falešnou pozitivitou testů se objevil i v domech s pečovatelskou službou ve Walesu. V níže uvedeném článku není uveden typ používaného testu, pravděpodobně jde o testy PCR. Obecně se problémy s falešnou pozitivitou testů dají aplikovat na jakýkoli test:
The Brecon and Radnor Express, 30.10.2020, High rate of false positive coronavirus tests causing growing alarm in Powys care homes (Vysoká míra falešně pozitivních testů na koronavirus způsobuje rostoucí znepokojení v domech s pečovatelskou službou v Powys):
„Průzkum Care Forum Wales, které představuje téměř 500 nezávislých poskytovatelů, odhalilo, že u 29,6% domů s pečovatelskou službou ve Walesu zaznamenalo pozitivní výsledky, které byly při opakovaném testování negativní.
Ve skutečnosti vedoucí péče říkají, že míra falešně pozitivních výsledků dalece převyšuje čísla z Welsh Government Technical Advisory Group, která odhaduje devět falešných testů na každých 1000 testů.“
„Náš vlastní průzkum vyvolává vážné otázky ohledně platnosti a spolehlivosti aktuálních výsledků, kdy téměř každý třetí domov s falešně pozitivními výsledky nutí zdravé zaměstnance a obyvatele ke zbytečné izolaci.
Pochopitelně to mezi našimi členy, kteří reagovali hrdinsky na výzvy záchrany životů během této pandemie, způsobuje rostoucí obavy, zmatek a frustraci.“
Web FDA, 3.11.200, Potential for False Positive Results with Antigen Tests for Rapid Detection ofSARS-CoV-2 – Letter to Clinical Laboratory Staff and Health Care Providers(Možnost výskytu falešně pozitivních výsledků u antigenních testů pro rychlou detekci SARS-CoV-2 – dopis pracovníkům klinických laboratoří a poskytovatelům zdravotní péče):
„FDA si je vědom zpráv o falešně pozitivních výsledcích, spojených s antigenními testy používanými v pečovatelských domech a jiných zařízeních, a nadále sleduje a vyhodnocuje tyto zprávy a další dostupné informace o bezpečnosti a výkonnosti testovacích zařízení.“
„FDA upozorňuje pracovníky klinických laboratoří a poskytovatele zdravotní péče na riziko falešně pozitivních výsledků u všech laboratorních testů. Laboratoře by měly očekávat výskyt možných falešně pozitivních výsledků, i když se pro screening velkých populací s nízkou prevalencí infekce používají velmi přesné testy.“
„Při interpretaci výsledků diagnostických testů pamatujte na to, že pozitivní prediktivní hodnota (PPV) se liší v závislosti na prevalenci onemocnění. PPV je procento pozitivních výsledků testů, které jsou skutečně pozitivní. S poklesem prevalence onemocnění se zvyšuje procento falešně pozitivních výsledků testu.
- Například test s 98% specificitou by měl PPV něco málo přes 80% v populaci s 10% prevalencí, což znamená, že 20 ze 100 pozitivních výsledků by bylo falešně pozitivních.
- Stejný test by v populaci s 1% prevalencí měl PPV pouze asi 30%, což znamená, že 70 ze 100 pozitivních výsledků by bylo falešně pozitivních. To znamená, že v populaci s 1% prevalencí má dané onemocnění ve skutečnosti pouze 30% jedinců s pozitivními výsledky testu.
- Při 0,1% prevalenci by PPV byla pouze 4%, což znamená, že 96 ze 100 pozitivních výsledků by bylo falešně pozitivních.
- Poskytovatelé zdravotní péče by měli při interpretaci výsledků diagnostických testů brát místní prevalenci v úvahu.
Pozitivní výsledky posuzujte v kombinaci s klinickými pozorováními, anamnézou pacientů a epidemiologickými informacemi.“
Novinky.cz, 2.11.2020, Antigenní testy nezachytí třetinu pacientů:
Prof. MUDr. Pavel Dřevínek, Ph.D. na otázku „Znamená to tedy, že pro plošné testování, jak plánovalo ministerstvo zdravotnictví, by nebyly tyto antigenní testy příliš vhodné?“ odpověděl: „Nabízí se to. Je potřeba říci, že antigenní test není koncipován jako test screeningový. I sami výrobci říkají, že se nemá používat bezhlavě. V příbalových letácích k antigenním testům se dočtete, že se mají používat u pacientů s příznaky covidu-19. To má svou logiku, protože pro získání pozitivního výsledku je potřeba poměrně vysoká virová nálož, která je přítomná u příznakového pacienta. V souvislosti s diagnostikou je ještě dobré podotknout, že antigenní testy nejsou v diagnostice infekčních onemocnění žádnou novinkou.
Máme s nimi zkušenosti například v diagnostice chřipky, kde se v minulosti hojně používaly, ale jejich citlivost se pohybovala mezi 50–60 procenty. Není proto žádné velké překvapení, že i antigenní test na nový koronavirus má citlivost v tomto rozmezí.“
Web CDC, 25.10.2016, Rapid Influenza Diagnostic Tests(Rychlé diagnostické testy na chřipku):
- „Přesnost testu ve srovnání s referenčním testem („zlatý standard“ = RT-PCR nebo kultivace viru)
- – sensitivita rychlotestů na chřipku… …u rychlotestů na chřipku obecně nízká až střední (50-70%)
- – specificita rychlotestů na chřipku… …u rychlotestů na chřipku obecně velmi vysoká (90-95%)“
Journal of Clinical Microbiology, 21.10.2020,Can We Test Our Way Out of the COVID-19 Pandemic? (Můžeme se z pandemie COVID-19 dostat pomocí testování?):
Článek se zabývá případným použitím levných rychlých testů pro každodenní použití Low-sensitivity daily tests (LSDT):
„Některé z vyvíjených LSDT jsou testy na bázi detekce antigenu. Několik málo dostupných studií zjistilo, že antigenní testy na SARS-CoV-2 mají vysokou specificitu, ale studie obecně obsahovaly relativně malý počet vzorků, což ztěžuje detekci malých nedostatků ve specificitě těchto testů (8). Reálná specificita antigenních testů může být významně nižší, než jak naznačují studie provedené vyškolenými pracovníky laboratoře, jak ukázal velký klastr falešně pozitivních antigenních testů ve Vermontu. Nejsme schopni najít údaje o specificitě u testů, které k detekci používají LAMP a laterální tok.
Výkonnost antigenních testů byla detailně hodnocena u jiného respiračního viru – viru chřipky. Metaanalýza 159 studií, včetně 26 různých antigenních testů na chřipku, zjistila souhrnnou (pooled) citlivost 62,3% (což je důvod, proč mnoho laboratoří tento typ testu na chřipku opustilo) a souhrnnou (pooled) specificitu 98,2% (9). Nedávná publikace o novějším antigenním testu na chřipku se zlepšenou citlivostí zjistila specificitu v rozsahu podobném rozsahu zjištěnému ve výše uvedené metaanalýze, 98,4% (10). Specificita v rozmezí 98% je typicky přijatelná (dokonce velmi dobrá) pro použití u pacientů s vysokou pravděpodobností infekce před testováním, ale při použití v masovém měřítku u asymptomatických subjektů má důsledky i mírné snížení specificity. Například pokud by byla specificita LSDT testů 98% a testy by každý den použil každý z cca 325 milionů lidí ve Spojených státech, potom by bylo každý den ohromujících 6,5 milionu falešně pozitivních výsledků. V oblastech země s nízkou prevalencí by velmi velká část pozitivních testů představovala falešně pozitivní výsledky. Pokud vezmeme v úvahu dohledávání všech pozitivních případů pomocí NAAT (testů amplifikace nukleových kyselin), ve výše uvedeném příkladu by počet potvrzovacích testů, nutných každý den, byl řádově vyšší než současná národní kapacita (přibližně 650 000 testů denně).
Jak bychom mohli očekávat, že široká veřejnost bude výsledky testu brát vážně a náležitě na ně reagovat, pokud test nebude citlivý a mnoho pozitivních výsledků bude chybných?“
„Pokud by byla citlivost nízká, jak se u antigenních testů očekává, a bylo by známo, že mnoho pozitivních výsledků je falešně pozitivních, výsledky by nebyly obecně věrohodné a LSDT testy by pravděpodobně nedosáhly širokého použití. Například pokud by měl test citlivost 80% a specificitu 98%, pozitivní prediktivní hodnota (PPV) by při prevalenci 5% byla 67,7% a negativní prediktivní hodnota by byla 98,9%. Pokud by se však výše popsaný test použil v masovém měřítku v oblastech, kde je prevalence nižší než 5%, což byl zatím pravděpodobně případ většiny USA po většinu času během pandemie, PPV by se výrazně snížila: při 1% prevalenci by PPV byla 28,8% a při 0,1% prevalenci by PPV byla 3,8%.
TESTY NEJSOU URČENÉ PRO LIDI BEZ PŘÍZNAKŮ
Z výše uvedených informací tedy vyplývá, že se na trhu objevilo velké množství (nejen) antigenních testů k diagnostice COVID-19, k nimž jsou často k dispozici jen omezené nezávislé informace o klinické výkonnosti testů, jako jsou hodnoty citlivosti a specificity. Tyto informacejsou však pro správnou interpretaci výsledků zásadní. Většina antigenních testů, dostupných na trhu, je vyvinuta pro testování symptomatických osob a jejich použití u asymptomatických osob se v současnosti nedoporučuje.
Evropská komise doporučila, aby členské státy před zavedením testů do klinické praxe provedly validační studie.
Informace o parametrech jednotlivých testů, jako je citlivost a specificita, zjištěné v praxi, se objevují postupně a v mnoha případech vycházejí hůře než údaje udávané výrobci. Pro představu jsme uvedli i hodnoty u antigenních testů na chřipku, u kterých by údajů za dobu jejich používání měl být dostatek. Tento problém se často zmiňuje v souvislosti s citlivostí testů.
Bohužel údaje o specificitě testů se nezmiňují prakticky vůbec. Přitom důsledky míry falešně pozitivních výsledků, zejména při nízké prevalenci onemocnění v populaci, mohou být velmi zásadní. V praxi to znamená, že, zvláště při nízké prevalenci onemocnění, většina pozitivních výsledků bude falešně pozitivní, tedy že testy nesprávně označí zdravé jedince jako pozitivní.
Na to navazuje povinná karanténa, dohledávání kontaktů, jejich testování, možnost nesprávné léčby, případně hospitalizace, navyšování statistik pozitivních případů COVID-19, případně počtů zemřelých s/na COVID-19 atd. Pozitivní výsledky testů u asymptomatických osob mohou být způsobeny právě falešnou pozitivitou testů. Tato možnost se téměř vůbec nezmiňuje. Místo toho se mluví o asymptomatických přenašečích SARS-CoV-2, což mezi lidmi vyvolává strach z kontaktu s ostatními lidmi, povinnost nošení roušek a zavádění restriktivních opatření.
Lockdown a další restriktivní opatření jsou zdůvodňována zejména vysokými počty pozitivních případů COVID-19. To, že grafy s počty pozitivních případů v podstatě kopírují grafy s počty provedených testů, je evidentní. Čím víc se testuje, tím více pozitivních případů je. Metoda PCR, naprosto nevhodná k detekci údajných původců infekčních onemocnění, se sebou nese zásadní problémy, na které už se veřejně upozorňuje a proti zneužití této metody se už v zahraničí podnikají právní kroky.
K testování pomocí metody PCR se postupně přidává i testování pomocí antigenních testů. To v domovech pro seniory v ČR probíhalo od 4. listopadu. V současnosti se provádí (dobrovolné) testování učitelů, zvažuje se testování žáků, amatérských sportovců,… a plánuje se i bezplatné dobrovolné testování všech obyvatel před Vánoci. V říjnu mluvil exministr zdravotnictví R. Prymula o případném plošném otestování až 6 milionů obyvatel. Od tohoto nápadu se prozatím naštěstí upustilo. Bohužel by ho stále ještě někteří tzv. odborníci rádi zavedli.
FALEŠNÁ POZITIVITA
Přestože se plošné testování asymptomatické populace pomocí antigenních testů nedoporučuje, tak se v nejbližší době plánuje otestovat minimálně několik set tisíc obyvatel ČR. Některé odhady mluví i o milionech obyvatel. Dá se očekávat, že testováni budou většinou lidé bez příznaků COVID-19. Při nízké prevalenci onemocnění v populaci roste riziko výskytu falešně pozitivních výsledků testů (tedy pokud by testy byly skutečně kalibrované na virus).
Průměrná hodnota specificity, zjištěná v praxi hodnocením 4 antigenních testů (testů 1 – 4) v nemocnici v Karviné, byla okolo 98% (pokud nezapočítáme test č. 5, u kterého specificita vyšla jen okolo 60%). Kdyby například klesla prevalence onemocnění na 0,1% (nemocný je 1 člověk z 1000), tak u testu se specificitou 98% by pozitivní prediktivní hodnota (PPV) byla pouze 4%, tedy 96 ze 100 pozitivních výsledků bude falešně pozitivních. Žádný test obecně nemá u všech vyšetřovaných vzorků specificitu 100% (přestože ji někteří výrobci testů takto uvádějí), proto bude každý test generovat určité procento falešně pozitivních výsledků.
Z principu testů samotných tedy počet pozitivních případů NIKDY nemůže klesnout k nule. To se samozřejmě týká i testů PCR. I kdyby se v populaci dané onemocnění vůbec nevyskytovalo, tak test se specificitou 98% bude stále generovat 2% falešně pozitivních výsledků. Je možné, že k této situaci došlo při plošném testování na Slovensku? V 1. kole testování antigenními testy bylo zjištěno 1,06% pozitivních výsledků, ve 2. kole 0,66% pozitivních výsledků. Podle příbalového letáku testu Standard Q COVID-19 Ag (SD Biosensor, Jižní Korea), použitého při plošném testování na Slovensku, je hodnota specificity 99.68% (95% 98.22 – 99.99%). Po ověření v praxi ale např. FIND uvádí klinickou specificitu 99.3% (95% CI 98.6 – 99.6%) ve studii provedené v Německu a 97.6% (95% CI 95.2 – 98.8%) ve studii v Brazílii.
V Systému provedení preventivního testování antigenními testy ze 4.12.2020 se uvádí, že pokud u osoby s příznaky, odpovídajícími onemocnění COVID-19, vyjde antigenní test pozitivně, tak je označena jako COVID-19 pozitivní, bez nutnosti konfirmačního testu PCR. Příznaky COVID-19 však nejsou specifické, a proto příznaky, vydávané za COVID-19 (jako zvýšená teplota, kašel, dušnost atd.) mohou být vyvolány mnoha dalšími faktory.
Z vlastní zkušenosti všichni víme, že respirační nemoci jsou v tomto období každý rok zcela běžné. Do letošního roku se to bralo jako samozřejmost. Ale letos budou takoví lidé s respiračním onemocněním označeni jako COVID-19 pozitivní, a to na základě antigenního testu, u kterého je, zvláště při nízké prevalenci, vysoké riziko vzniku falešně pozitivních výsledků.
V případě, že antigenní test vyjde pozitivně u osoby bez příznaků COVID-19, je třeba podle tohoto algoritmu ihned provést konfirmační PCR test. Problémem testů PCR je jejich extrémní citlivost, zvlášť v případě, kdy jsou doporučované hodnoty Ct překračovány, jako je tomu v případě většiny používaných testů. Opět tedy hrozí riziko, že zdravá osoba bude testem označena jako COVID-19 pozitivní. Navazujícím krokem podle tohoto algoritmu je izolace, trasování KHS a kontaktování praktického lékaře.
Na možnost, že tzv. druhá vlna COVID-19 je ve skutečnosti jen pseudo-epidemií, způsobenou falešně pozitivními výsledky testů PCR, upozorňuje např. dr. Mike Yeadon nebo dr. Clare Craig. Už delší dobu se hovoří o třetí vlně. Od začátku listopadu v ČR klesají počty provedených testů PCR a stejně tak klesají i počty osob s laboratorně prokázaným onemocněním COVID-19. Je možné, že předpovídaná třetí vlna bude způsobena falešně pozitivními výsledky hromadného testování pomocí antigenních testů?
